22 февраля 1919 года, в Петрограде был национализирован их дом на Мойке. Фамильный дворец, вместивший судьбы и отразивший вкусы пяти поколений семьи Юсуповых, со всеми находящимися в нем ценностями был объявлен новой властью национальной собственностью и передан в ведение Комиссариата просвещения, в отдел по делам музеев и охране памятников искусства и старины.
Из дворца выехали временно размещавшиеся здесь учреждения, пользовавшиеся дипломатической неприкосновенностью. После революции, в их числе побывали: Шведское генеральное консульство, Германская императорская комиссия по обмену военнопленных, затем Германское императорское консульство во главе с графом Мирбахом и, наконец, Немецкий революционный совет.
Благодаря охранной грамоте, подписанной комиссаром А. В. Луначарским и вывешенной бывшим княжеским управляющим за стеклом парадных дверей, в годы революционного хаоса, переполненный сокровищами дом не был разграблен, разгромлен или самовольно захвачен. Сразу после подписания декрета о национализации Юсуповского дворца, в него пришли с обыском сотрудники ВЧК с помощниками – комсомольцами оперотряда 2-го городского района. Обыск продолжался несколько дней.
7 марта 1919 годе в «Красной газете» была опубликована заметка «Обнаружение тайников с драгоценностями в особняке бывших князей Юсуповых», где сообщалось о четырех потайных кладовых и найденных в них ценностях и художественных сокровищах. Из первого тайника было изъято и передано в Госбанк: 4 ящика с драгоценностями (из них 2 ящика поступило позже в Эрмитаж), 33 фунта золотых тарелок и ложек, 80 пудов серебра». «Восемь ящиков серебра были переданы банку при участии 11 представителей Наркомфина».
Второй тайник был наполнен фарфором, хрусталем, фаянсом лучших европейских и российских марок, бесценными изделиями древнего Востока и старинными сервизами. В третьем тайнике нашли более 1000 полотен юсуповского собрания живописи. В четвертом, были обнаружены десятки старинных шпалер и гобеленов знаменитых европейских мануфактур, великолепные ковры огромных размеров, изделия декоративной бронзы, драгоценные изделия камнерезного искусства и художественные редкости. Здесь же хранилась уникальная коллекция старинных музыкальных инструментов, в которой были скрипки, изготовленные с 1517 по 1709 год знаменитыми итальянскими мастерами Амати, Страдивари и др.
Среди находок оказалось более 100 рукописных раритетов», в их числе – автографы Державина, Вязомского, Майкова, Гоголя, Шиллера, Гюго, Мериме, несколько рукописей А. С. Пушкина (еще одни тайник с собственноручными письмами поэта был обнаружен в кабинете Юсупова, за книжными полками, лишь в 1925 году). В этой связи, было принято решение сохранить Юсуповский дворец как единое целое, превратив его культурно-исторический памятник. Это означало создание в Петрограде нового музея. Во дворце, к этому времени, уже работали сотрудники охраны памятников искусства и старины, а также эксперты Эрмитажа.
Из, более чем, 1000 картин отобрали 400 полотей, «которые заняли четыре гостиные главного фасада и помещения картинной галереи». Живопись, скульптура, а также множество разнообразных произведений декоративно-прикладного искусства были сгруппированы по школам и эпохам и, в соответствии с этим, размешены в интерьерах. Это повлекло переименование нескольких залов. Так, вместо исторических Николаевского, и др. появились залы Французский, Итальянский и Голландский.
Вскоре, Юсуповская галерея была открыта для обозрения. Обследовавшая дворец летом 1924 года Комиссия, под председательством А. Бенуа, отмечала: «Помещение Дома-Музея должно быть распределено так: бельэтаж под историко-бытовой и художественный дом-музей князей Юсуповых, первый этаж – под экспонатные залы музейного фонда, третий этаж (детская половина) и другие свободные помещения – под запасные склады того же фонда».